Ślady pierwszych ludzi w okolicach dzisiejszego Krakowa udokumentowane są w materiale archeologicznym w okolicach Tyńca, na Krowodrzy, a także na Sowińcu, Zwierzyńcu i Grzegórzkach. Nazwa Grzegórzki, dawniej Grzegorzkowice, Grzegorzowice, Grzegorzkowa, Gregorsdorf, Wola Grzegorzowska, pochodzi od imienia Grzegorz, Grzegorzek. Nazwa ta wiąże się z rodowym imieniem Toporczyków, a konkretnie może być związana z osobą Grzegorza z Pisar, który sprawował opiekę nad małoletnimi Spycymirami. Spycymir był w latach 1331-1350 kasztelanem krakowskim, osiągając ten najprzedniejszy urząd w państwie dzięki wiernej służbie królowi, a także wchodzeniu w koligacje rodzinne z możnymi rodami małopolskimi. Spycymir, który miał 7 synów, dał początek świetności Leliwitów, zapewniając swoim potomkom przodującą pozycję wśród możnowładztwa małopolskiego. Od Spycymira biorą początek trzy rodziny magnackie: Melsztyńscy, Jarosławscy i Tarnowscy. Herbem rodu jest Leliwa,złota gwiazda nad złotym półksiężycem na niebieskim tle, która do dzisiaj jest herbem Tarnowa.
Grzegórzki to dawna podkrakowska wieś, położona za kościołem św. Mikołaja w Krakowie na wschód od dawnego koryta Starej Wisły, kilometr na wschód od centrum Krakowa. Wieś od zachodu graniczyła z Kazimierzem i położoną przy dawnym trakcie handlowym z Krakowa przez Mogiłę na Sandomierz i Ruś Wesołą, od północy i wschodu z Piaskami, od południa przez Wisłę z Janową Wolą oraz Zabłociem. Najstarsza zabudowa wsi powstała wzdłuż dzisiejszej ulicy Grzegórzeckiej, na odcinku pomiędzy ul. Łazarza a ul. Żółkiewskiego.
Początkowo teren wsi należał prawdopodobnie do uposażenia biskupstwa krakowskiego lub klasztoru tynieckiego. Później stanowił własność rycerską, zapewne rodu Toporczyków, następnie na przełomie XIII i XIV wieku należał do rodziny Spycymirów. Wieś, wzmiankowana w źródłach po raz pierwszy w drugiej połowie XIV wieku, stanowiła własność szlachecką Jana Borka (zm. ok. 1388 roku), rajcy krakowskiego, stolnika sandomierskiego od 1360 roku, żupnika olkuskiego. Po jego śmierci Grzegórzki były w posiadaniu jego synów: Piotra Borka, mincerza krakowskiego i wójta olkuskiego oraz Jana Borka (zm. przed 1427 rokiem) rajcy krakowskiego. W latach 1388-1389 wieś została zakupiona przez radę miejską Krakowa. W XV wieku wsie Grzegórzki i Dąbie występują zwykle razem jako całość gospodarcza; miasto Kraków często wydzierżawiało lub sprzedawało z prawem wykupu wymienione wsie zamożnym mieszczanom i rajcom krakowskim. W XV wieku wieś była w posiadaniu między innymi mieszczan Jurga Szwarca, Jana Teschnera, Piotra Tarnowa. W 1465 roku rada miejska sprzedała obie wsie, z prawem wykupu za 1800 florenów węgierskich, Janowi Wierzynkowi, rajcy krakowskiemu, przedstawicielowi wpływowego rodu kupieckiego. W 1471 roku wsie zostały wykupione przez miasto, a w latach 1476 - 1494 stały się ponownie własnością Jana Wierzynka. W 1496 roku miasto sprzedało dochody z Grzegórzek i Dąbia, z prawem wykupu, szpitalowi św. Ducha w Krakowie. Na początku XVI wieku obie wsie dzierżawił Jan Kezling (Kisling, Kezinger) zm. w 1534 roku, mieszczanin i rajca krakowski, lonher krakowski (zarządca majątku miejskiego). W pierwszej połowie XV wieku wsie dzierżawili przedstawiciele jednej z najbardziej wpływowych patrycjuszowskich rodzin krakowskich: Piotr Morsztyn (ok. 1455 - ok. 1526 ) kupiec i bankier krakowski, jeden z najaktywniejszych rajców krakowskich na początku XVI wieku, oraz Jan Morsztyn (1481 - ok. 1539) kupiec i rajca krakowski, poseł z Krakowa na sejm piotrowski w 1533 roku. W latach 1551 - 1570 wsie były bezpośrednio zarządzane przez lonherów krakowskich. Folwark i dwór na terenie wsi posiadał przedstawiciel wpływowej rodziny możnowładczej, Mikołaj Oleśnicki (zm. 1566/67), poseł sejmowy, opiekun innowierców, właściciel Pińczowa, głównego ośrodka reformacji w Małopolsce. W XVII i XVIII wieku wieś wchodziła w skład posiadłości podmiejskich należących do Krakowa, a mieszkańcy wsi byli zobowiązani do pracy przy oczyszczaniu miasta. W 1789 roku wieś była w posiadaniu miasta Krakowa, liczyła 221 mieszkańców, 38 domostw, w tym 8 chałup o jednym gospodarzu, 18 o dwóch lub więcej gospodarzach, 12 chałup bez gruntu i ogrodu.
W połowie XIX wieku na południowych obrzeżach wsi, w rejonie dzisiejszej ulicy Wandy, powstały fortyfikacje twierdzy Kraków, wchodzące w skład pierwszej linii obwarowań: tzw. luneta Grzegórzecka, a następnie w 1856 - 1859 redutowy fort Grzegórzecki 17. W rejonie dzisiejszego ronda Kotlarskiego została zaś wzniesiona brama Grzegórzecka. W 1869 roku Piaski z przysiółkiem Grzegórzki liczyły 722 mieszkańców i posiadały 51 domów. Niektóre gminy podmiejskie występowały z prośbą o włączenie do Krakowa, np. Grzegórzki, już w 1867 roku, następnie w 1873 i 1890. Wymagało to jednak pokonania bardzo wielu trudności. W 1890 roku gmina Grzegórzki-Piaski liczyła 2100 mieszkańców, 82 domy i posiadała szkołę ludową czteroklasową.
W latach 1838 - 1854 Grzegórzki weszły w skład V cyrkułu miejskiego (Wesoła, Grzegórzki, Piaski). W 1854 - 1867 wieś z sąsiednimi Piaskami tworzyła gminę wiejską, podległą jurysdykcji magistratu krakowskiego. Systematyczne prace nad przyłączeniem do Krakowa gmin podmiejskich rozpoczęły się w roku 1902. Kierował nimi od początku Juliusz Leo, z którego osobą łączy się utworzenie tzw. Wielkiego Krakowa. Grzegórzki, z częścią południową Piasków, zostały włączone do miasta 1 kwietnia 1910 roku. Z dniem tym przyłączono do Krakowa szereg gmin i tzw. obszarów dworskich i stworzono z nich 10 nowych dzielnic Krakowa, które otrzymały zasadniczo nazwy dawnych wsi i kolejną numerację od X do XIX. Grzegórzki w 1910 roku zajmowały teren o powierzchni 1,52 km kwadratowego, liczyły 4.719 mieszkańców, znajdowało się tu 146 domów.
W latach 1877 - 1878 powstał na Grzegórzkach, przy ul. Rzeźniczej 28, zespół budynków rzeźni miejskiej, zaprojektowany przez znanego krakowskiego architekta Macieja Moraczewskiego, twórcy między innymi gmachu Akademii Sztuk Pięknych w Krakowie. W 1893 roku, przy dzisiejszej ulicy Chodkiewicza, został uruchomiony urząd pocztowy, którego pierwszym naczelnikiem była Maria Domanus. W 1897 roku przy ul. Grzegórzeckiej 59 powstała fabryka gwoździ braci Baumingerów, w 1898 roku, przy ul. Wincentego Pola 7 fabryka wyrobów stolarskich Romana Muraniego zaś z początkiem XX wieku uruchomiono Parową Fabrykę Mebli oraz tartak Stanisława Burzyńskiego.
Przez teren Grzegórzek w 1899 roku została wytyczona linia kolejowa Kraków - Kocmyrzów, a w 1900 roku trasa Kraków - Mogiła; powstała też stacja kolejowa.
Wzrost uprzemysłowienia Grzegórzki odnotowały na przełomie XIX i XX wieku, kiedy powstało wiele nowych zakładów przemysłowych i warsztatów rzemieślniczych. Wybudowano fabrykę maszyn i urządzeń rolniczych Marcina Peterseima, która przed wybuchem I wojny światowej należała do największych wytwórni maszyn i urządzeń rolniczych w zachodniej Galicji. Przedsiębiorstwo, które w 1922 roku zatrudniało ponad 300 osób, funkcjonowało do 1930 roku.
Najwcześniej i najbujniej rozwijał się w Krakowie fabryczny przemysł metalowy, a najważniejszym zakładem tej gałęzi wytwórczości był duży zakład przemysłu maszynowego Zieleniewskich, którego budowę na Grzegórzkach rozpoczęto w 1907 roku. Przedsiębiorstwo to w 1929 roku zatrudniało prawie 1000 pracowników i było największym zakładem przemysłowym Krakowa. Po II wojnie światowej funkcjonowało jako Zakład Budowy Maszyn i Aparatury im. Stanisława Szadkowskiego. Dzielnica Grzegórzki w 1921 roku liczyła 5.100 mieszkańców. Wzbogacała się też kolejno o: fabrykę wyrobów papierowych J. Pacanowskiego, wytwórnię autokaroserii i powozów Jana Orlickiego, Polsko-Szwajcarską Fabrykę Czekolady „Suchard” (w 1936 roku firma ta zatrudniała 550 pracowników) i Polskie Zakłady Gumowe „Semperit”. W 1950 roku przy ul. Grzegórzeckiej uruchomiono Zakłady Maszyn Drogowych i Budowlanych „Madro”. Pod koniec 2000 roku do eksploatacji oddano most Kotlarski, łączący dzielnicę Grzegórzki (ul. Kotlarska) z Podgórzem (ul. Zabłocie).
Na przełomie XIX i XX wieku na terenie Grzegórzek wybudowano szereg gmachów użyteczności publicznej, posiadających obecnie również walor zabytków architektury. W latach 1893 - 1896 powstał budynek Collegium Medicum przy ul. Grzegórzeckiej 16; zaprojektował go w stylu eklektycznym architekt Józef Sare (1850 - 1929), późniejszy wieloletni wiceprezydent Krakowa. W 1929 roku powstał, według projektu architekta Jerzego Struszkiewicza, budynek Kliniki Urologicznej przy ul. Grzegórzeckiej 18. W latach 1926 - 1930 został wzniesiony w stylu modernistycznym, według projektu zespołu autorskiego Jerzego Struszkiewicza i Maksymiliana Burstina (1886 - 1932), Dom Studentów Medycyny przy ul. Grzegórzeckiej 20.
Powstało też Osiedle Grzegórzki, wznoszone od 1948 roku pomiędzy ulicami Siedleckiego, Metalowców oraz po obu stronach al. Daszyńskiego; 4- i 5- kondygnacyjne budynki (wzdłuż al. Daszyńskiego) z lokalami handlowo-usługowymi. W latach 1958 - 1969 osiedle rozbudowano między al. Pokoju, ulicami Kordylewskiego, Sądową i Francesco Nullo. Wzniesiono budynki 4- i 8-kondygnacyjne w technologii tradycyjnej, pawilon handlowo-usługowy, szkołę podstawową i liceum. W latach 80-tych osiedle zagęszczono budynkami 11-kondygnacyjnymi. Po 1945 roku rozwinęła się sieć komunikacyjna (rondo Grzegórzeckie, al. Powstania Warszawskiego, al. Pokoju) i zabudowa miejska (między innymi wieżowiec Business Center Club przy rondzie Grzegórzeckim). Grzegórzki od 1991 roku należą do II dzielnicy samorządowej, której dały nazwę.
